创新型肿瘤细胞免疫治疗(CAR-T)研发

所属赛程2018年成都区域赛 项目类型个人 所属地区
企业或者团队名称 联系人名称不予公开 联系人电话不予公开

(一)项目概述

全球恶性肿瘤发病逐年增高,目前多数恶性肿瘤还不能获得治愈,但免疫治疗近几年发展取得重大进展。以抗 CD19 靶点为代表的 CAR-T 疗法在复发难治的部分恶性肿瘤(尤其是血液瘤)中表现出强大功效,已有两款产品获得 FDA 快速通道认证上市。CAR-T 疗法具有高度个体定制化的特点,CFDA 已将其纳入药品申报管理,并于 2017 年 11 月出台了指导细则。目前国内有十余家公司发起了临床试验申请,大多存在靶点重复和专利侵权的隐患。本公司以华西医院资深肿瘤免疫治疗专家的临床经验为指导,优选了最具一线市场潜力的数个血液瘤及实体瘤靶点,结合自主知识产权的抗体库、CAR-T 库技术展开多种创新型 CAR-T 产品的研发。公司目前有在研 CAR-T 产品六个,其中两个已经进入动物实验阶段。2018年将完成专利申请三个,CFDA 报批一个。

 

(二)技术背景与现状

肿瘤免疫疗法是当前医药领域研发热点之一。CAR-T 是一项具有划时代意义的突破技术, CAR-T 全名是嵌合抗原受体 T 细胞(Chimeric Antigen Receptor T-Cell),属于肿瘤免疫疗法大类-细胞治疗子类中最新一代的治疗技术。2011 年,美国宾夕法尼亚大学 Carl H. June 教授团队的 CAR-T 疗法在 1 例慢性淋巴细胞白血病(CLL)患者治疗的中获得突破,2012 年,June 团队使用 CAR-T 治疗急性淋巴细胞性白血病(ALL)7 岁患者 Emily,这位明星患者经受住了细胞因子风暴的副作用,戏剧性地达到完全缓解,迄今健康生活未再复发。2017年8 月 30 日 FDA 批准诺华 CAR-T 治疗 CTLCD019 产品上市(商品名Kymriah)。后续临床跟踪显示其对复发难治的急性淋巴细胞白血病完全缓解率超过了 80%。
目前 CAR-T 已发展至***结构,但是第二代 CAR-T 结构的临床数据较为理想,FDA 批准的诺华和 Kite 产品使用的均为第二代结构。中国 CAR-T研究紧跟美国,目前登记开展的 CAR-T 临床研究项目达 110 项,超过全球注册总数的 40%,其中 CD19 的 CAR-T 仍然是临床研究中最热门的靶点,占到总数的 26%。CFDA 正加紧制定该类细胞治疗产品的研发、报批、生产、使用等管理法规,积极扶持和推动 CAR-T 药物的研发与临床应用。

CAR-T 产品是走在领域前沿的新型药物,CAR 的结构优化,临床研究方案设计都极为重要。盛世锐科团队整合了抗体药物研究科学家,优选治疗靶点,研发了多个自主知识产权的 CAR-T 产品,整合了蛋白结构科学家对 CAR进行结构优化,临床科学家设计研究方案,具有 CAR-T 研发的核心竞争力。


 

(三)技术先进性与独占性

公司获得了成都盛世君联生物技术公司授权,使用其具有自主知识产权的全人源化抗体筛选库,纳米抗体库,CAR-T 库,这是新型 CAR-T 开发的源头技术。因此我们能最大程度的规避目前国内CAR-T团队普遍存在的专利风险,并更大可能实现 CAR-T 对实体瘤的突破。同时公司团队了配备专业研究蛋白结构的专家,更为技术研发如虎添翼。并与四川大学华西医院著名的从事临床肿瘤免疫治疗研究的专家深度合作,把握和制定公司产品的研发方向,使资本用在刀刃上,杜绝单纯模仿,避免盲目跟风,同时对临床实验方案设计更加科学合理,更能提高产品的成功概率。

公司参照业界公认的抗 CD19 靶点 CAR-T 上市产品生产标准,已完成了质粒、慢病毒和 CAR-T 细胞的小规模生产工艺开发,基本建立了全流程质控体系和药效评价体系,并获得六个针对不同靶点的 CAR-T 产品,药效学试验正在反复验证中,初步结果良好,相应的动物试验也已经展开。


三、技术实力

(一)首席技术官

曾昕:毕业于清华大学生命科学院,博士学历,师从著名学者施一公院士。2012 年首次解析葡萄糖转运蛋白结构,以并列第一作者身份在自然(Nature)上发表论文;2016 年作为第二作者在 Protein Cell 发表学术 论文。2018 年 3 月获得成都盛世锐科生物技术有限公司 40%股权,成为公司股东。目前担任团队首席技术官,负责 CAR 结构优化,产品研发,标准化生产及质控。


(二)技术研发骨干人员介绍

李蒙恩:博士学历,毕业于四川大学生物治疗国家重点实验室,具有多年慢病毒规模化生产经验,负责团队慢病毒生产工艺研发和中试生产。

刘江海:博士学历,毕业于加拿大 Saskatchewan 大学,2012-2015 年加入加拿大萨省抗体中心从事抗体药物研究工作。四川省“千人计划”专家,成都市“蓉漂”人才计划专家。负责人源化抗体筛选,新型 CAR-T 发现。

×××博士:教授,博士生导师,四川大学华西医院肿瘤中心教授,从事肿瘤免疫治疗研究 15 年。团队首席顾问,指导确定研究方向、临床试验的方案设计和实施。

叶雪飞:博士学历,从事医学项目转化 20 余年,曾在华西 GLP(四川海圻医药科技有限公司)和华西药效中心(四川康城生物科技有限公司)担任高级项目主管,在团队内负责药效和安评工作。

黄琪:执业药师,公司总经理,曾担任成都航天医院药剂科主任,四川鼎济恒康医药公司副总,拥有 20 多年的管理经验;领导多个新药的临床申报和临床试验,其中左乙拉西坦已经进入 CFDA 优先审评程序。负责团队行政管理和药物报批工作。


(三)公司核心技术

1.全人源\人源化抗体制备技术——噬菌体展示抗体库技术

全人源\人源化抗体库的构建策略:

 

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高亲和力单抗的筛选策略:

 

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抗体制备技术比较:

 

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2.高通量的 CAR 筛选制备技术—“CAR-T 库”技术及产品

我们利用 T 细胞展示技术开发的 CAR-T 库是一种全新的技术。通过基因工程技术,我们将不同的抗体片段展示在 T 细胞表面。通过高通量筛选方法,挑选出针对特定抗原的,具有很好亲和力,表达量高,且能够激活 T 细胞功能的 CAR-T 克隆。这样的克隆无需基因改造和重组,就可以直接开展细胞和动物实验,进行药物开发。目前在研的 CAR-T 产品,包括针对 CD19阳性的血液系统恶性肿瘤,EGFR 阳性的多种实体瘤,HER3 阳性的乳腺癌,FGFR 阳性的肺癌等 10多个候选产品。基于相同原理,我们另外构建了以人源 NKG2D 为基础的 NKG2D CAR-T库,更为广谱的针对多种癌症。

 

已获得的 CAR

肿瘤类型





CD19-CAR

血液瘤



EGFR-CAR

肺癌为主的多种肿瘤



Her3-CAR

乳腺癌



FGFR1-CAR

肺癌



FGFR3-CAR

肺癌



10 种实体瘤 CAR

实体瘤



NKG2D-CAR

多种肿瘤



3.慢病毒生产纯化工艺:

适用于工业级扩大的慢病毒生产工艺流程如下图示,目前可稳定生产滴度为108 IFU 量级的慢病毒。

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(四)技术研发及项目实施情况

由合作临床专家提供的抗CD19 CAR-T在前期的科研临床试验中,对复发/难治急性淋巴细胞白血病达到了80%的缓解率。以此CAR-T为基础制定标准,成立公司,启动工业生产级CAR-T产品的开发,同步建立新型CAR-T产品的前期研发评估体系。目前完成了质粒、病毒生产、纯化工艺,和T细胞培养工艺的开发;建立了全流程质控体系;完成了初步的药效学研究,获得了很好的实验结果:
 
 图 多个独立实验体系平行验证 CAR T 细胞功能(以 CD19 靶点为样板)

 

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四、行业现状及市场机会


(一)行业现状

全球免疫细胞治疗领域日新月异,研发领域不断突破,技术优化升级,加速为人类疾病带来新的治疗手段。2017 年被称为免疫细胞治疗的元年,不仅仅是因为科研理论领域筑基逐步成熟,更多是因为医学理论正迅速的转化为实际应用。FDA 批准 CAR-T 上市,提振科学界、患者、临床医生对于免疫细胞治疗领域的强大信心,诺华的 Kymriah 率先获批上市,获批适应症是儿童和年轻**急性淋巴细胞白血病(ALL);Kite 的 Yescarta第二个获得 FDA 批准上市,适应症与诺华的不同,为**复发或难治性大 B 细胞淋巴瘤。国内加速追赶的脚步,2017 年以来,陆续发布多项关于免疫细胞治疗的重磅政策,规范指导国内相关企业产品研发、注册、上市,政策红利将带来行业变革。2016 年 12 月,CFDA 发布《细胞制品研究与评价技术指导原则》(征求意见稿),拟将免疫细胞治疗作为药品进行管理,按照药品的管理规范,包括药学研究、药理毒理研究、临床研究等阶段。2017 年 12 月 22 日,CFDA 发布《细胞治疗产品研究与评价技术指导原则(试行)》,标志着我国正式开启免疫细胞治疗产品的注册上市流程,这意味着我国免疫细胞治疗产业正迎来一个全新的时代。从发布的指导原则来看,将细胞治疗从医疗技术转变为药品进行统一管理,规范临床应用,并且在多个方面包括药学研究、非临床研究、临床研究等步骤进行了细化的指导,大力鼓励创新型治疗产品快速进入市场。


(二)市场机会

据中投顾问产业研究的预测,CAR-T 作为免疫治疗的最新技术,市场空间巨大,至 2020 年 CAR-T 与 TCR-T 等主要肿瘤细胞免疫治疗疗法的全球市场规模可达 1350 亿元人民币。今年初自然子刊《药物发现评论》的一篇报道则预测,保守估计至 2026 年,仅欧美主要六国(美英法德意西)的CAR-T 血液瘤市场规模一项就有 11 亿美元。CFDA 已明确了细胞治疗作为药物的申报管理模式,从政策上保证了该类产品的快速推进市场应用。国内市场的挑战主要体现在成熟靶点侵权国外公司产品的隐患、GMP规格的全流程生产质量控制及成本平衡、新靶点的新药突破等方面。假设国内 CAR-T 疗法定价为 30 万元,则市场规模可达 400 亿元。本公司在这几方面均具备核心竞争力,目前专注于创新型 CAR-T 产品的研发及申报,预计 2019-2020 年实现临床批件及部分技术转让收益 2000 万元以上。

 

 



相关评估评价信息

1、技术能力(35%)

公司获得了成都盛世君联生物技术公司授权,使用其具有自主知识产权的全人源化抗体筛选库,纳米抗体库,CAR-T 库,这是新型 CAR-T 开发的源头技术。因此我们能最大程度的规避目前国内CAR-T团队普遍存在的专利风险,并更大可能实现 CAR-T 对实体瘤的突破。同时公司团队了配备专业研究蛋白结构的专家,更为技术研发如虎添翼。并与四川大学华西医院著名的从事临床肿瘤免疫治疗研究的专家深度合作,把握和制定公司产品的研发方向,使资本用在刀刃上,杜绝单纯模仿,避免盲目跟风,同时对临床实验方案设计更加科学合理,更能提高产品的成功概率。

2、商业能力(40%)

公司前期以创新型的人源化抗 CD19 CAR-T 为导入产品(金标准),建立适于工业成产的 CAR-T 生产工艺和全流程质控体系,培养和训练稳定的技术、管理团队,同时充分发挥团队自身构架的平台优势,重点开展具有自主知识产权的其他靶点CAR-T的前期研发工作,并通过部分产品的技术转让获得公司的发展资金。公司中远期目标是在自主研发的基础上实现本地自主生产,辐射至周边地区医疗市场服务,成为一家具备核心竞争力的细胞药物研发生产企业。

3、团队能力(25%)

公司团队由多位学科专家组成,每个关键技术节点上均有科研能力极强经验丰富的博士领衔和把关,研发产品质量更有保障,研发创新能力更强。并与四川大学华西医院著名的从事临床肿瘤免疫治疗研究的专家进行深度合作,把握和制定公司产品的研发方向,杜绝和避免了单纯模仿以及盲目性,确保对临床实验方案设计能更加科学合理,提高产品的成功概率。



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